＜徳川家＞の人間として、第12代将軍・家慶役を吉幾三、第13代将軍・家定役を渡辺大知、家定の正室・篤君（天璋院）役を上白石萌音、家定の乳母・歌橋役を峯村リエ。＜一橋家＞の人間として、慶喜の養祖母・徳信院役を美村里江、慶喜の正室・美賀君役を川栄李奈が演じる。
川栄李奈また、幕府の実権を握る大老・井伊直弼役を岸谷五朗。25歳で老中となった若きエリート、阿部正弘役を大谷亮平。同じく老中の堀田正睦役を佐戸井けん太。海防掛・永井尚志役を中村靖日。福井藩主・松平慶永（春嶽）役を要潤。福井藩士・橋本左内役は小池徹平に決定。
小池徹平ほかにも、栄一の故郷の人々として、尾高家の母・やへ役を手塚理美、尾高惇忠の妻・きせ役を手塚真生。栄一に影響を与える人々として、岡部藩代官・利根吉春役を酒向芳、剣豪・真田範之助役を板橋駿谷、儒学者・大橋訥庵役を山崎銀之丞、江戸の酒場で栄一と出会う水戸藩士・藤田小四郎役を藤原季節。
山崎銀之丞慶喜の母・吉子（登美宮）役を原日出子。日米和親条約を締結させる米国海軍軍人のマシュー・ペリー役をモーリー・ロバートソンが務める。
また今回の決定に主演の吉沢さんは「大先輩から同年代の方まで、世代を代表するすばらしい役者さんたち。江戸の皆さんとはなかなか会えないかもしれませんが、江戸で生まれる風を受けて、僕たち血洗島の若者たちも新たな風を生み出していきます。一緒に『青天を衝け』を作っていけることが楽しみです」とコメントを寄せている。
題字は、ニューヨークにて写真による現代美術作家として頭角を現わし、近年は舞台演出、建築設計、造園、執筆に励み、終生の仕事として「小田原文化財団 江之浦測候所」の拡張を続けている杉本博司が担当した。
「青天を衝け」は2021年2月14日（日）～NHKにて放送。
